Eski Yunanca bir kelimeden türetilen ‘’diabetes’’ kelimesi ‘’bacaklarını ayırarak yürüyen’’ ya da daha spesifik olarak kullanıldığında pergel gibi ve sifon anlamlarına gelmektedir. Diabetes kelimesinin ‘’sifon’’ anlamı taşıması aşırı derecede idrara çıkmanın eşlik ettiği bir hastalığı isimlendirmekte kullanılmasının asıl nedenidir. Çözümü bilinmediği için de eski devirlerde ölüm cezası gibi görülmekteydi.
Alois Alzheimer, Auguste Deter isimli hastasının ölümünü takiben otopsi yapar. Aldığı beyin örneklerinde kortekste incelme, hücreler içinde ve çevresinde farklı birikimlere rastlar. İlk kez tanımlanan bir hastalığın vakası olarak ‘’presenil demans’’ adıyla anılan bu hastalık, sonrasında Alzheimer hastalığı olarak isimlendirilir.
Alzheimer ve diyabet arasındaki bu ‘’tatsız’’ ilişkinin ne kadar eskilere dayandığını bilmesek de bir süredir yapılan araştırmalar bu ikilinin arasındaki bağı açıkça ortaya koymaktadır. İnsan, ’’Bu ikili nasıl güçlerini birleştiriyor da bir hastalığa dönüşüyor? ‘’ diye düşünmeden edemiyor. Şimdi biraz da bu ikilinin ilişkisini inceleyelim.
Alzheimer hastalığının (AH) son yıllarda nöroendokrin bir bozukluk olabileceği düşünülmekte ve bu da tip 3 diyabetes mellitus (DM) şeklinde adlandırılmaktadır. Tip 3 diyabet terimi, AH’ de beyinde oluşan insülin eksikliği ve direncine dikkat çekmektedir. Alzheimer hastalığının otopsilerinde beyinde azalmış insülin söz konusudur. İnsülin direnci, metabolik sendrom ve tip 2 diyabete sahip hastalarda AH riskinin iki kat arttığı görülmektedir.
Deney hayvanlarında yapılan deneylerde beyin omurilik sıvısına (BOS) verilen streptozin beyinde insülin, IGF ve beyin volümünde azalmaya neden olmaktadır. Bu etkilerin sonucunda da deney hayvanlarının belleğinde bozulma oluşmaktadır. Streptozin alkilleyici bir kemoterapötik olup deney hayvanlarında tip 1 diyabete sebebiyet vermektedir. Streptozinin temel etki mekanizması glikoz taşıyıcısı 2 ile pankreasın beta adasına girerek adacık hücresini DNA ve protein hasarı üzerinden tahrip etmesidir. Bu etkiye benzer bir etki ile BOS içine verildiğinde insülin yapan nöronal sistemde tahribat yarattığı ve beyindeki insülin miktarını azalttığı bilinmektedir. BOS içine streptozin verilmiş deney hayvanlarında BOS içine tekrar insülin verilmesi bellek fonksiyonlarında iyileşme oluşturmaktadır.
İnsülin mRNA’sı ve insülin; hipokampal piramidal nöronlar, medial prefrontal korteks, enthorinal korteks, talamus, olfaktör bulbus, hipotalamus nöronlarında bulunmaktadır. İnsülin mRNA’sı ve insülin, glia hücrelerinde bulunmaz. İnsülin reseptörü ise hem glia hem de nöronlarda bulunur ve beyinde geniş bir dağılıma sahiptir.
İnsülin reseptörü tirozin kinaz, fosfatidil inozitol-3-kinaz, mitojen aktive protein kinaz üzerinden apoptozis inhibisyonuna neden olur. Ayrıca söz konusu kinaz sistemleri üzerinden insülin, N-metil-D-aspartat kanalının fosforilasyonu yoluyla kanalın modülasyonuna neden olur. Bu modülasyon sonucunda kalsiyum akımının artması bellek oluşması sürecinde görev alır. Kanal modülasyonunda kinaz sistemleri ve insülin reseptör substrat (IRS) önemli rol oynar. IRS geni kesilmiş sıçanlarda beyin hacmi küçülür, hipokampüs nöronlarında proliferasyon azalır, nörofibriler yumak birikimi artar.
İnsülin kullanan inme hastalarında kognitif ve motor becerilerdeki düzelmenin daha hızlı gerçekleştiği izlenmiştir. 21 gün uygulanan intranazal insülin, plazmadaki glikoz ve insülin konsantrasyonunu değiştirmeden kognitif fonksiyonlarda artışa sebep oluşturmuştur.
İnsülin beyinde büyüme faktörü gibi davranır. Nöronal apoptotik süreçleri azaltır, nöronal tamiri kolaylaştırır. Ayrıca nöronlardaki enerji metabolizmasını düzenleme özelliğinden dolayı nöronal sağkalım üzerinde önemli etki yapar. İnsülin eksikliğinde oluşan azalmış glikoz alımı ve ATP üretimi nöronal homeostazın bozulmasına sebep olur. İnsülin, asetilkolin sentezinde temel enzim olan kolinasetil transferazı stimüle eder bu nedenle azalan insülin veya insülin direncinde kolinasetil transferaz miktarı azalır.
Nöron ve sinaps kaybı AH’nın vazgeçilmez patolojik bulgularıdır. Moleküler çalışmalar amiloid plakların ana komponentinin amiloid beta (Aβ), nörofibriller yumakların ise tau proteini olduğunu göstermiştir. AH genetiği ile ilgili yapılan çalışmalar, ailevi AH’da saptanan mutasyonların Aβ oluşumu ile ilişkili genlerde olması hatta hastalığa yatkınlık oluşturabilecek genetik değişikliklerin de Aβ biyolojisi ile yakın ilişki gösterdiğini ortaya koymuştur.
Aβ, ‘’amiloid precursor protein (APP)’’ nin bazı enzimler aracılığıyla proteolizi sonucu oluşur. Alzheimer hastalarında Aβ peptidini oluşturan yolun genelde daha aktif olduğu ya da Aβ temizleme mekanizmasında bir bozukluk olduğu düşünülmektedir. İnsan Aβ’sı monomer, oligomer, protofibriller ve matur fibriller gibi farklı formlarda bulunmaktadır. Amiloid plakların yapısında ise matur fibriller bulunmaktadır. AH’nın patolojisinde amiloid plaklar olmazsa olmaz bulgulardır. Hatta Aβ oluşumunun hastalığın patogenezini başlattığı düşünülmektedir. Bu hipotez ‘’Amiloid Kaskad Hipotezi’’ olarak tanımlanmaktadır.
Tau proteini, mikrotübüllerin organizasyonu ve stabilizasyonunda rol alan ana proteindir. Dolayısıyla hücre morfolojisinin korunması ve aksonal transportta rol almaktadır. Tau proteininin ayrıca nöronlarda ve diğer hücre nükleuslarında DNA ve RNA ile etkileşime girdiği ve nükleolar yapının oluşmasında da işlev gördüğü öne sürülmektedir. Bu proteinin hiperfosforilasyonu ve hatta nitrasyonu AH patogenezinde rol oynayan bulgulardır. Ancak tau protein patolojisi pek çok sayıda diğer dejeneratif hastalıkta da bulunabilmektedir. Tau hiperfosforilizasyonunun mikrotübül stabilitesi ve fonksiyonunu bozması yanı sıra toksik fonksiyon kazanımının da olduğu bilinmektedir. Örneğin, tau agregatları apopitozu indüklemektedir ancak Aβ’da olduğu gibi tau proteinin oluşturduğu agregatlardan daha çok, oluşturdukları tau oligomerlerinin nörodejenerasyon ve bellek bozukluğu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Erken başlangıçlı, otozomal dominant geçişli, ailevi AH’da bu zamana kadar üç farklı gendeki mutasyonların varlığı ortaya konmuştur. Bunlardan biri de bir dizi proteolitik enzim aktivitesi sonrası Aβ peptidini oluşturan APP genidir. Buna benzer şekilde Down Sendromu’nda da APP lokusunu içeren 21.kromozomun bir bölümünün normalden fazlalığı söz konusudur. Down Sendromlu bireylerde artmış Aβ40 ve Aβ42 üretimi vardır ve bu sebepten dolayı da bu bireylerde erken yaşta AH için tipik olan nöropatolojik değişiklikler gözlemlenir.
Nöroinflamasyon, AH’nın erken evrelerinde ortaya çıkar. AH üzerindeki etkisi oksidatif hasar, tau protein hiperfosforilasyonu, β-amiloid birikimi ve kolinerjik sistem disfonksiyonu yoluyla gözlemlenir. Nöroinflamasyon, yapılan çok sayıda araştırma tarafından Alzheimer hastalarının beyninde gözlenen insülin ve IGF-1 direncinin ana nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir. T2DM ve obezitenin neden olduğu periferik insülin direnci, kan-beyin bariyerini geçen ve beyinde inflamasyon, insülin direnci gibi durumlara sebebiyet veren yüksek düzeyde sitotoksik lipitlerin üretilmesine neden olur. Nöroinflamasyonda yer alan en önemli süreçlerden biri mikroglial hücrelerin beta-amiloid kaynaklı aktivasyonudur. Bu da IL-6 ve TNF-α gibi çeşitli enflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açar. Bu enflamatuar süreçlerin önemi ise T2DM ve AH arasındaki ilişkiye aracılık etmeleridir. Aynı zamanda sinaptik fonksiyonda bir azalmaya, hipokampal nörogenezin inhibisyonuna ve nöronal ölüme sebep oldukları saptanmıştır. Yine bu da T2DM’nin nöroinflamasyona ve nihayetinde de AH’a yol açan enflamatuar maddelerin aktivasyonunun öncüsü olabileceği teorisini geliştirmektedir. Kronik stres üzerine yapılan araştırmalar da IL-6’nın AH’nın ilerlemesinde ve T2DM patolojisinde rol oynadığını ortaya koymuştur. Nöroinflamasyon her ne kadar AH patolojisinin ayrılmaz bir parçası olsa da beyin insülin direncini indüklemedeki ve T2DM ile AH’nın patolojisine aracılık etmedeki rolü tam olarak belirlenememiştir. Bundan sebepledir ki şu anda anti-inflamatuar tedavilerin AH’a karşı çalıştığına dair bilimsel bir kanıt yoktur.
T2DM’deki insülin direncinin, AH’nın nörodejenerasyonuna yol açan oksidatif stresin artmasını destekleyen bir faktör olarak kabul edilebileceğine dair göstergeler vardır. Oksidatif hasar, reaktif oksijen formlarını oluşturan komponentlerin lehine bir dengesizlikten kaynaklanır. Bu da proteinlerin, lipitlerin ve DNA’nın oksidasyonuna; mitokondrinin hasarına bunların yanı sıra da DNA/RNA’daki genetik mutasyonun indüksiyonuna neden olur. Reaktif oksijen formları hücre apoptozunu arttırır, enflamatuar sitokin üretimini teşvik eder. Mitokondriyal disfonksiyon ve reaktif oksijen türlerinin aşırı üretimi T2DM patolojisinin gelişiminde hayati bir rol oynamaktadır. İnsülin direncinin varlığında; kan plazmasında, yağ ve beyin dokusunda, kasta, karaciğerde artan oksidatif reaksiyon türevleri gözlenir. İnsan beyni özellikle oksidatif stres hasarına karşı savunmasızdır çünkü beyin toplam vücut ağırlığının küçük bir kısmını oluştursa da organizma oksijeninin %20’sinden fazlasını tüketir.
Kurkumin ile diyet takviyesinin daha önce insülin direnci, tip 2 diyabet ve Alzheimer hastalığı olan kişilerde yararlı etkileri olduğu bildirilmiştir. Kurkumin, zerdeçal olarak da bilinen hint safranının içinde bulunan bir maddedir. Yapılan bir araştırmada kurkumin ile diyet takviyesinin T2D gelişme riski yüksek olan bireylerde, insülin direncinde rol oynayan anahtar peptitler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Çalışmanın birincil bulgusu, 12 hafta boyunca kurkumin (180 mg/gün) ile oral takviyenin GSK-3β (glikojen sentaz kinaz-3β) ve IAPP (pankreas adacık amiloid proteini) gibi insülin direncinde rol oynayan peptit seviyelerini azaltmasıdır. Ayrıca kurkumin takviyesi alan grubun plasebo grubuna göre insülin direncinde azalma ve açlık serum insülini yoluyla glisemik kontrolü olumlu yönde sağladığı gözlemlenmiştir. Kurkuminin Aβ kaynaklı oksidatif stresi azaltmanın yanı sıra, Alzheimer hastalığının patofizyolojisinde önemli bir etkiye sahip olan tau proteininin aşırı fosforilasyonunu azalttığı da gösterilmiştir. Bu açıdan kurkumin, tau proteininin mikrotübül bağlanma bölgesine bağlanmasını ve birikimini önler. Bildiğimiz üzere bağırsak mikrobiyotasının beynin işlevi üzerine önemli etkileri mevcuttur. Yapılan çalışmalar AH olan bireylerin bağırsak mikrobiyotasının olmayanlarınkinden daha farklı olduğunu göstermiştir. Bu yüzden de bağırsak florasını optimize etmenin AH ve bu hastalık gibi birçok kronik hastalığı önlemek için önemli bir strateji olabileceği düşünülmektedir. Alzheimer hastalığında glial hücrelerin aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin ve ROS’un oluşmasına neden olabilir. Kurkumin, PC12 hücrelerindeki gibi poli (adenozin difosfat riboz) polimeraz bölünmesini, kaspazların aktivasyonunu ve Aβ ile indüklenen reaktif oksijen türleri (ROS) aracılı DNA hasarını önleyebilir. Bir anti-enflamatuar ve immünosüpresif molekül olan interlökin-10, sitokinlerinin salgılanmasını arttırma eğilimindedir. Bu gelişmiş anti-inflamatuar sitokin seviyesi, Alzheimer hastalığı nöropatolojisinin tersine çevrilmesinde yardımcı olabilir. Bunlarla birlikte yapılan farklı bir araştırmada da kurkuminin mekânsal öğrenmeyi ve bellek bozulmasını iyileştirdiği gözlemlenmiştir.
Kim masumca bir köşede çiğnenen şeker kamışının karşımıza bu şekilde çıkacağını tahmin edebilirdi ki? Düşünüyorum da bu tadı ilk keşfeden nasıl bir tepki vermiştir acaba? Çift taraflı bir empati kuralım. Kendimizi şeker kamışının yerine koyalım bir de. Hep fark edilmeyi beklemişsin ve işte o an geldi. Çok da riskli bir karşılaşma aslında. Çünkü ilk tadan kişi bunu sevmeyebilirdi ve belki de o an canım şeker kamışı için her şey son bulabilirdi. Lakin yine de herhangi bir şeker kamışından farklı davranmazdı zavallı. Evet, İlk Çağlardan günümüze uzanan sancılı bir hikâye… Günümüzde şekere bakış bir hayli değişti maalesef canım şeker kamışı. Hatta seni öyle bir listeye aldılar ki… Adının 3 beyaz olmasına sakın aldanma bu liste kara bi’ liste. 3 beyaz: şeker, un bir de neydi? Unuttum. Yukarıda da bu ilişkiden bahsettim aslında, siz de benim gibi şeker kamışıyla böylesine yakın olursanız şeker her ne kadar tatlı olsa da tatsız sonuçlarla karşılaşabilirsiniz. Bu yüzden de bu ilişkiyi olabildiğince dengeli kurmalısınız. İşte şeker kamışı! -hikayemizin cesur kahramanı- hakkında söylediğim bunca şey yetmezmiş gibi bir de seni kullanarak kamu spotu niteliğinde bir yere bağladım konuyu. Bu iyiliğini unutmayacağım ama unutmamak için de aramıza bir ‘’tatsızlık’’ mesafesi koymalıyım. Gerçek anlamınla olmasa da mecaz anlamınla bol bol denk gelmek üzere… Görüşürüz.
Kaynakça:
https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/88921
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35269827/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283762/
http://geriatri.dergisi.org/uploads/pdf/pdf_TJG_510.pdf
https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/1817933
Görseller:
Görsel1: https://health.anu.edu.au/news-events/news/healthy-glucose-levels-key-healthy-ageing-brain
Görsel2: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/9/3165
Görsel3: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283762/
